慢性腎功能衰竭

慢性腎功能衰竭

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)是指各種腎臟疾病引起的緩慢進行性腎功能損害，最后導(dǎo)致尿毒癥和腎功能完全喪失，引起一系列臨床癥狀和生化、內(nèi)分泌等代謝紊亂組成的臨床綜合征。從原發(fā)病起病到腎功能不全的開始，間隔時間可為數(shù)年到十余年，慢性腎功能衰竭是腎功能不全的嚴重階段。

癥狀

慢性腎功能衰竭影響到各個系統(tǒng)和器官，可引起多種多樣的臨床表現(xiàn)，但是，在80%的腎單位喪失以前，或當GFP下降到25ml/min以前，可以沒有任何癥狀或只有很少的生化改變，在諸如多囊腎等慢性進行性疾病中，即使GFR低于10ml/min，也可以沒有癥狀，這是由于殘存腎單位巨大的適應(yīng)作用所致。慢性腎功能衰竭晚期主要引起如下多種臨床病變：
1.水，電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂腎臟的基本功能即調(diào)節(jié)水，電解質(zhì)，酸堿平衡，腎功能不全時，由于其排泄或代謝功能障礙，必然會引起不同程度的水，電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂，然而，同ARF不一樣，CRF在其漫長的病程中由于機體各種代償機制，這些代謝紊亂有時顯得并不十分明顯，事實上，在輕中度CRF時，喪失部分功能的腎臟仍然較完全地排出各種外源性攝入和體內(nèi)產(chǎn)生的物質(zhì)或廢物，當正常的腎功能喪失約70%時，一般只會出現(xiàn)部分水，電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂，只有當腎功能進一步下降，以及攝入或體內(nèi)產(chǎn)生過多的水，電解質(zhì)，酸性或堿性物質(zhì)才會出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。
(1)水代謝：腎臟通過其濃縮和稀釋功能調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡，正常情況下，即使每天攝水量少于500ml，腎臟亦會通過其濃縮功能保持體內(nèi)水平衡，腎臟濃縮功能依賴其髓質(zhì)解剖和物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能的完整性，CRF特別在腎小管間質(zhì)被許多纖維組織所替代時，由于亨氏襻以及遠曲小管，集合管與其相應(yīng)的直血管空間結(jié)構(gòu)排列紊亂或各種主動轉(zhuǎn)運功能障礙，致使整個腎臟或集合管本身對ADH敏感性下降，結(jié)果腎臟髓質(zhì)溶質(zhì)梯度不能維持，尿液濃縮功能下降，此外，健存的腎單位為維持正常的腎血流量和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運，分泌過量的前列腺素特別是PGE2，以拮抗ADH，亦會損害腎臟濃縮功能，使水的重吸收產(chǎn)生障礙，腎臟稀釋功能是通過排泄過量的自由水來實現(xiàn)的，正常情況下，腎臟濾過液中12%～20%以自由水形式排出，輕度CRF時，由于健存腎單位保留其溶質(zhì)重吸收功能而水的重吸收功能下降，自由水排泄相對于GFR的比例得以維持，結(jié)果水的排泄不至于發(fā)生困難，只有到GFR下降為10ml/min，總自由水排泄低于2000ml/d，加上其他夾雜因素如血容量不足使GFR下降和降低遠端腎小管溶液流量時，才會出現(xiàn)水潴留，因此這種情況迫切需要限制攝入，防止水過多和水中毒。CRF時既可以出現(xiàn)水潴留，又可出現(xiàn)脫水，尿液稀釋功能障礙，不加區(qū)別地過量飲水及病變晚期大量腎單位萎縮會導(dǎo)致水潴留的出現(xiàn);而后者特別在尿液濃縮功能嚴重下降時可出現(xiàn)脫水，臨床表現(xiàn)為多尿，夜尿，夜尿是因為日間進食以及體內(nèi)的代謝產(chǎn)物等溶質(zhì)在日間已不能完全排出，而必須在夜間予以排出，當然，當患者伴有其他急性疾病或精神障礙致飲水量下降或水需求增加，如發(fā)熱或不顯性失水以及嘔吐，腹瀉亦會引起脫水，出現(xiàn)血容量不足，GFR下降，腎功能進一步惡化，后者又促進更多失水，加重尿毒癥，形成惡性循環(huán)，但若補水過多過快，又會出現(xiàn)水潴留。
(2)鈉代謝：腎臟維持體液平衡不僅表現(xiàn)在它對水平衡的調(diào)節(jié)，而且亦在于它對鈉平衡和血容量穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)，由于鈉主要分布在細胞外液，影響細胞外容量和細胞內(nèi)外水的分布，因而，整個過程中鈉平衡起了十分重要的作用，在飲食鹽負荷和心血管系統(tǒng)穩(wěn)定的情況下，腎小球濾過液中約99%鈉由腎小管再重吸收入血，其中50%～60%發(fā)生在近端腎小管，10%～20%發(fā)生在亨氏襻，10%～20%發(fā)生在遠端腎單位，但機制有所不同，結(jié)果排出體外的鈉僅占腎小球濾過液中不到1%，隨著飲食鈉負荷不同而有所升降，正常腎臟在飲食鈉負荷10～500mmol/d范圍內(nèi)均能保持鈉平衡，CRF時，腎臟調(diào)節(jié)鈉平衡敏感性降低，直接導(dǎo)致細胞外容量的變化，盡管一部分患者由于原發(fā)病不同可出現(xiàn)失鹽，但CRF時主要表現(xiàn)為鈉潴留，其根本原因在于GFR下降所產(chǎn)生鈉濾過下降。隨著腎單位毀損，腎小球濾過鈉減少，致體鈉暫時性增多可使細胞外液容量過多，心血管負荷因而增加，通過心輸出量增加促使濾過鈉鹽代償性增加。隨著體鈉潴留可使機體產(chǎn)生多種適應(yīng)性利鈉物質(zhì)，抑制腎小管上皮細胞基底膜上Na-K-ATP酶活性，抑制鈉重吸收，如地高辛樣利鈉因子，心房利鈉多肽等，其中地高辛樣利鈉因子可以阻止全身各組織細胞Na-K-ATP酶。CRF時醛固酮產(chǎn)生不足或腎小管對醛固酮反應(yīng)下降亦可促進利鈉，CRF時許多血管活性物質(zhì)水平增加，作用于腎臟亦具有利鈉效應(yīng)，例如ANP腎臟衍生物尿利鈉激素(urodilatin)作用于腎臟髓質(zhì)抑制鈉重吸收;前列腺素特別是PGE2不僅能通過增加腎小球毛細血管血流量促進鈉濾過，而且可直接抑制腎小管鈉重吸收;其他血管活性物質(zhì)如激肽釋放酶亦涉及到CRF時體鈉潴留的適應(yīng)性改變。臨床上，CRF時鈉代謝異常所引起的各種表現(xiàn)早期主要歸為這些適應(yīng)性過程，例如，隨著細胞內(nèi)鈉和液體增加，細胞易呈去極化狀態(tài)，特別會引起神經(jīng)肌肉功能失調(diào)，如肌痙攣和肌無力，各種利鈉物質(zhì)增多亦會引起細胞功能失調(diào)，如循環(huán)中毒毛花苷樣物質(zhì)還會引起細胞鈣增多，產(chǎn)生高血壓，因而，隨著腎功能進展，必須嚴格控制飲食攝入量以降低這些適應(yīng)性過程，但因腎臟病變對鈉攝入量過多或不足調(diào)節(jié)的敏感性下降，對飲食鈉攝入必須慎重，突然增加鈉負荷會引起容量過多，發(fā)生高血壓和充血性心功能衰竭;相反，突然減少鈉攝入，特別是腎臟已產(chǎn)生適應(yīng)性過程時可引起鈉不足。
(3)鉀平衡：鉀是體內(nèi)第二大陽離子，99%分布于細胞內(nèi)，約占3000mmol，細胞外僅含50～70mmol，正常飲食中含鉀量約50～100mmol，吸收入體內(nèi)后主要進入細胞內(nèi)，體內(nèi)鉀的平衡依賴過多的鉀由細胞內(nèi)流入細胞外，再由各排泄器官排出，腎臟是體內(nèi)排泄鉀的主要器官，但腎小球濾出的鉀幾乎100%在亨氏襻以前被重吸收，尿中出現(xiàn)的鉀都是從遠端腎小管分泌的，另外，正常情況下予鉀負荷時，腎臟排鉀分數(shù)可達100%以上，隨著腎功能下降，只要各種適應(yīng)功能正常，其排泄分數(shù)亦明顯增加，因而，只有在嚴重腎功能不全或突然少尿情況下，才會出現(xiàn)鉀潴留。CRF時腎臟的適應(yīng)性改變首先是啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)作用于遠端腎小管促進排鉀，隨著鉀排泄下降，腎小管上皮細胞內(nèi)在特性發(fā)生改變，如Na-K-ATP酶活性增加促進排鉀，其原因與高鉀，醛固酮有關(guān)，其他體液因素如多巴胺能直接作用于遠端腎小管促進排鉀而并不依賴于醛固酮，其機制尚未明，CRF時許多非適應(yīng)性改變亦會促進排鉀，如健存腎單位滲透壓負荷增加可提高遠端腎單位濾過液流量而增加排鉀;慢性代謝性酸中毒特別是CRF時合并近端腎小管碳酸氫鹽丟失過多可導(dǎo)致鉀重吸收下降。表現(xiàn)為部分CRF患者，即使腎功能損害尚不太嚴重，可在臨床上頑固性高鉀血癥，既所謂鉀分泌障礙，這些患者往往存在鹽皮質(zhì)激素產(chǎn)生不足或活性下降，腎上腺對腎素刺激敏感性遲鈍，如CRF合并原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能不全以及醫(yī)源性因素應(yīng)用非皮質(zhì)激素類抗炎藥，ACEI和肝素在不同水平抑制RAAS，一部分患者臨床上可表現(xiàn)為高鉀血癥伴輕度Ⅳ型腎小管酸中毒，其他如糖尿病腎病早期血胰島素水平不足不僅能降低鉀的排出，而且改變鉀細胞內(nèi)外再分布，促進高鉀血癥，循環(huán)中鹽皮質(zhì)激素水平正?；蜉p度升高亦可發(fā)生鉀分泌障礙，此往往發(fā)生在梗阻性腎病，間質(zhì)性腎炎，狼瘡性腎炎，鐮狀細胞病，淀粉樣病，腎移植排斥和遺傳性腎小管功能不全，這些患者在腎功能不全進展時，鉀排泄分數(shù)并不因適應(yīng)改變而增加，提示小管功能存在固有的缺陷，其他如保鉀利尿劑，部分抗菌藥如三甲氧芐氨嘧啶亦會引起頑固性高鉀血癥，應(yīng)引起重視。CRF時除了腎臟可發(fā)生適應(yīng)性改變增加排鉀之外，許多腎外適應(yīng)性改變亦可促進利鉀，主要在腸道黏膜特別是結(jié)腸黏膜可與腎小管上皮細胞一樣存在Na-K-ATP酶，對醛固酮發(fā)生反應(yīng)，高鉀本身亦可直接刺激Na-K-ATP酶，嚴重CRF時腸道排鉀可增加到30%～70%。盡管隨著腎功能進展腎臟排鉀下降，但各種適應(yīng)性改變足以維持體鉀平衡，除非腎功能發(fā)生突然惡化，飲食鉀攝入量劇增，高鉀血癥的危險性仍較少，實際上，若GFR在10%以上，每天腎臟排鉀量仍可達50～100mmol，這時只要一般的飲食控制，如1g/(kg·d)中度低蛋白和低鉀飲食即可維持體鉀平衡，然而，在存在高分解代謝如發(fā)熱，感染，溶血，消化道出血，組織損害，血腫，燒傷和手術(shù)等情況，腎前性GRF下降如血容量不足或充血性心力衰竭，服用各種能降低鉀排泄的藥物如保鉀利尿劑，ACEI，β-腎上腺能阻滯藥，肝素，非皮質(zhì)激素抗炎藥和抗菌藥甲氧嘧啶等時，即使腎功能損害不太嚴重，亦會引起高鉀血癥，當然，若腎功能嚴重下降低于10ml/min以下，即使不存在以上誘因，亦會引起高鉀血癥。部分慢性腎功能衰竭(CRF)的患者亦可表現(xiàn)為血鉀過低，主要因為攝入不足，大量使用利尿劑等，部分合并遠端腎小管酸中毒患者血鉀亦可過低，但嚴重腎衰時若合并低鉀，雖然應(yīng)該補鉀，也必須特別小心，以防發(fā)生突然性血鉀過高。
(4)磷代謝：CRF早期PTH水平即可升高，PTH可以抑制腎小管磷重吸收，并促進骨鈣釋放和腸道重吸收而緩解低鈣血癥，但是隨著腎功能進展，該作用已不是起代償作用，例如磷的水平逐漸升高可直接抑制PTH的作用進而減輕PTH的適應(yīng)性改變，磷可抑制PTH的骨鈣釋放作用，干擾腸道重吸收并使鈣鹽在骨中再沉積，磷亦可抑制腎組織中維生素D的羥化。臨床上，磷代謝紊亂所引起的一系列表現(xiàn)主要由高磷血癥和繼發(fā)性甲旁亢引起，高磷本身可誘發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化和組織損害，皮膚和皮下組織轉(zhuǎn)移性鈣化則表現(xiàn)為瘙癢，角膜鈣化則引起帶狀角膜瘤，結(jié)合膜下鈣化則表現(xiàn)為急性刺激癥狀和“病眼”，關(guān)節(jié)周圍鈣化則導(dǎo)致肌腱炎和關(guān)節(jié)炎，血管壁鈣化可引起永久性缺血，其他如在心臟，肺臟，腦部鈣化則引起心臟傳導(dǎo)障礙，二尖瓣狹窄，限制性和纖維性肺病以及“器質(zhì)性腦病”，腎組織鈣化可引起的腎臟損害并成為腎臟病進展機制之一，其他少見的轉(zhuǎn)移性鈣化則表現(xiàn)為軟組織壞死，瘤鈣質(zhì)沉積病等，當鈣磷乘積超過60～70時轉(zhuǎn)移性鈣化危險性明顯增加，然而，即使在CRF時血鈣水平亦可較好地得到調(diào)節(jié)，因此，主要是由磷水平?jīng)Q定，一般認為血磷水平超過4mmol/L(12mg/dl)，則表明體內(nèi)磷負荷增加，當超過4～5mmol/L(12～15mg/dl)則轉(zhuǎn)移性鈣化危險性明顯增加。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進則主要引起骨營養(yǎng)不良，臨床上表現(xiàn)為近端肌病，軟組織鈣化和骨病，骨病主要包括下列一系列表現(xiàn)：
①骨軟化：表現(xiàn)為骨礦化不全，形成多種類骨質(zhì)，其發(fā)生機制為低鈣，高磷，1，25-(OH)2VD3活性下降，PTH增多，其他如酸中毒，尿毒癥毒素，鋁中毒，營養(yǎng)不良亦有一定的關(guān)系。
②纖維性骨炎：主要由PTH引起，破骨細胞活性增加，骨鹽溶解，表現(xiàn)為海綿樣病，松質(zhì)骨骨小梁形成。
③纖維囊性骨炎：為繼發(fā)性甲旁亢最具特征性的病變，主要是骨膜下骨吸收，可發(fā)生在手部，長骨，鎖骨和頭顱骨，臨床上表現(xiàn)為骨病，關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)周圍炎，近端肌無力，兒童則表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，生化檢查發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶增加和不同程度鈣磷代謝異常，PTH水平明顯增加，尿中可出現(xiàn)無活性羧基末端片段和活性氨基末端片斷，間隙大量鈣化醇或甲狀旁腺次切除術(shù)后可減輕部分癥狀和體征，此外PTH水平升高同尿毒癥智力低下，識別功能下降及貧血亦有一定的關(guān)系，據(jù)報道PTH可抑制促紅細胞生成素(EPO)的產(chǎn)生。
(5)鈣代謝：CRF時主要表現(xiàn)為低鈣，其機制十分復(fù)雜，如磷潴留，PTH作用，尿毒癥毒素的毒性作用，腎體積減少及1，25-(OH)2VD3產(chǎn)生不足或活性下降等，CRF時鈣代謝紊亂主要表現(xiàn)為低鈣，然而，機體仍可發(fā)生各種適應(yīng)性改變，使血鈣水平暫時得以維持，例如CRF早期腎臟濾過鈣下降可起一定的適應(yīng)作用，但隨著腎功能下降，可逐漸減弱。臨床上，低鈣血癥會引起神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增加，是CRF患者手足搐搦等癥狀的常見原因，然而，由于鈣在酸性溶液中溶解度較高，雖然酸中毒時總體血鈣可能偏低，但游離鈣水平尚正常，低鈣血癥癥狀可不出現(xiàn)，然而，一旦酸中毒較快糾正后，該系列癥狀可再出現(xiàn)，應(yīng)引起臨床上足夠重視。少數(shù)CRF時亦可發(fā)生高鈣血癥，大多是某些腎臟病進展的主要因素，如骨髓瘤，原發(fā)性甲旁亢，維生素D中毒，腫瘤組織異位產(chǎn)生PTH，牛奶堿綜合征，肉樣瘤病等，其他如CRF患者長期臥床及鋁中毒等均可引起高鈣血癥。
(6)鎂代謝：主要是高鎂，由腎小球濾過減少引起，但在GFR下降至30ml/min之前，各種腎內(nèi)外適應(yīng)性改變可暫時性維持鎂的平衡，腎內(nèi)適應(yīng)性改變主要是降低腎小管鎂重吸收，增加鎂的排泄分數(shù)，除了鎂負荷增加可直接抑制腎小管鎂重吸收外，其他如滲透性利尿，酸中毒，PTH反應(yīng)性下降及降鈣素等均能抑制鎂重吸收，腎外適應(yīng)性改變主要表現(xiàn)腸道重吸收下降，主要與1，25-(OH)2VD3活性下降及尿毒癥毒素有關(guān)，其他如血鎂增加對骨組織及細胞攝鎂增多亦有一定的緩沖作用。少數(shù)CRF時亦可表現(xiàn)為缺鎂，主要見于腎小管-間質(zhì)性疾病，特別是順鉑，氨基糖苷類抗生素及戊胺治療的腎毒性，近年研究還發(fā)現(xiàn)長期飲酒者可導(dǎo)致可逆性腎小管鎂丟失過多。當GFR低于30ml/min時各種適應(yīng)性改變不足以對抗體內(nèi)鎂的潴留，特別進食含鎂的飲食時，可出現(xiàn)高鎂血癥，但一般臨床上無明顯表現(xiàn)，當血清鎂濃度>1.64mmol/L(4mg/dl)時可引起嗜睡，言語障礙，食欲不振;當>2.05mmol/L(5mg/dl)時可明顯抑制神經(jīng)肌肉功能，出現(xiàn)昏睡，血壓下降，腱反射減弱和肌無力;隨著血清鎂濃度進一步升高，可出現(xiàn)心動過緩，房室傳導(dǎo)或心室傳導(dǎo)阻滯，嚴重者可致心跳驟停。此外，鎂對鈣平衡和骨代謝亦有一定的影響，高鎂可直接抑制腎小管重吸收而致尿鈣增加，但高鎂又可抑制PTH分泌及其反應(yīng)性而降低血鈣，亦有學(xué)者報告鎂不足可抑制PTH分泌，因而鎂對鈣的影響尚無定論，鎂對骨的影響主要是干擾其正常礦化過程，與CRF時骨質(zhì)營養(yǎng)不良有關(guān)。
(7)代謝性酸中毒：CRF早期機體酸中毒并不明顯，主要由一系列腎內(nèi)外代償性改變維持體液中pH值，腎內(nèi)代償性改變?yōu)椋?br>①部分健存腎單位代償性增加H排泄：可發(fā)生在近端腎小管，髓襻升支粗端和皮質(zhì)集合管，前者主要是增加管腔膜Na/H逆向轉(zhuǎn)運蛋白活性，后者則是增加排泄H的A型間介細胞的數(shù)量而調(diào)節(jié)H分泌。
②殘余腎單位氨的產(chǎn)生增加。
③降低枸櫞酸的排泄：正常情況下它可自由地濾過腎小球，99%在近端腎小管重吸收，24h尿中含8～10mmol，當GFR下降到10%時，尿中枸櫞酸排泄率僅輕度下降，大約含7mmol/24h，當GFR下降至正常1/10時，尿中枸櫞酸則可成比例下降，大約到1mmol，然而，血中枸櫞酸濃度并沒有明顯升高，說明潴留的枸櫞酸大部分可被代謝，增加體內(nèi)貯存堿。
④腎小管枸櫞酸重吸收增加：腎小管中枸櫞酸是以H枸櫞酸形式重吸收，并受Na/枸櫞酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)，CRF時健存腎單位排H和Na/枸櫞酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白活性增加有利于枸櫞酸重吸收;重吸收的枸櫞酸鹽可以被用來合成碳酸氫。
⑤部分CRF時血中醛固酮水平增加可直接或間接通過對鉀的排泄影響遠端小管酸化功能和氨的產(chǎn)生。腎外代償首先是急性酸負荷時由細胞內(nèi)，外蛋白緩沖，慢性酸負荷則動員體內(nèi)堿貯備，主要是骨骼系統(tǒng)，骨骼是機體最大的堿貯備，大約99%鈣和88%碳酸鹽貯存在骨骼中，據(jù)研究，當體內(nèi)H離子潴留超過10～15mmol，大約需動員50%的骨堿貯，一方面與通常的生化反應(yīng)，另一方面與骨質(zhì)溶解有關(guān)，酸中毒時成骨細胞活性降低，破骨細胞活性增加，最后腎外代償還包括酸中毒時H細胞內(nèi)流動增加，對急性酸負荷有一定的作用，但以增加細胞K離子濃度為代價。臨床上，CRF時由于以上一系列適應(yīng)性改變，往往酸中毒并不嚴重，HCO3-濃度得以維持，然而這是以機體一系列代償功能增加為代價，急性酸中毒，最主要的危害是心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，可產(chǎn)生致死性室性心律失常，心肌收縮力降低以及對兒茶酚胺反應(yīng)性降低，心律失常的發(fā)生主要與酸中毒引起的細胞外K增加有關(guān)，當然，酸中毒對心肌細胞膜Na-K泵的抑制作用亦是原因之一，雖然酸中毒時腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素對心臟具有正性肌力作用，但嚴重酸中毒又可阻斷腎上腺素對心臟的作用而引起心肌收縮力減弱，一般而言，在pH在7.40～7.20時，上述兩種相反作用幾乎相等，心肌收縮力改變不大;當pH小于7.20時，則由于腎上腺素的作用被阻斷而使心肌收縮力減弱。酸中毒時血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應(yīng)性低下主要以毛細血管前括約肌最為明顯，而小靜脈變化不大，外周血管擴張，血壓輕度下降，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要是功能抑制，嚴重者可致嗜睡，昏迷，與酸中毒引起的腦組織內(nèi)γ-氨基丁酸水平增加，氧化磷酸化過程減弱，ATP供應(yīng)不足有關(guān)，酸中毒時在呼吸系統(tǒng)主要引起呼吸貯備不足，臨床表現(xiàn)為呼吸加深加快，此外，酸中毒可致組織氧離曲線左移，而組織氧供下降，其原因是由于酸中毒可抑制紅細胞內(nèi)2，3-DPG產(chǎn)生，當嚴重酸中毒如pH<7.00時，還會引起膽堿酯酶活性下降，從而引起神經(jīng)肌肉應(yīng)激性改變。
2.糖，脂肪，蛋白質(zhì)和氨基酸代謝障礙
(1)糖代謝障礙：CRF糖代謝紊亂機制是多方面，幾乎牽涉到糖代謝的每一方面，但主要包括：胰島素抵抗;肝臟葡萄糖輸出增加;胰島素分泌異常;腎臟對胰島素清除率下降。胰島素抵抗即胰島素敏感性下降可發(fā)生在CRF早期，在GFR下降到25ml/min之前，主要發(fā)生在外周組織，特別是肌肉組織，因為肌肉幾乎代謝體內(nèi)糖負荷的90%以上，葡萄糖鉗鋏試驗表明CRF時肌肉組織的葡萄糖利用率下降56%以上，其機制主要有：
①胰島素對外周組織擴血管效應(yīng)下降至葡萄糖，胰島素向外周組織輸送障礙。
②胰島素受體后信號傳導(dǎo)障礙，致胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(glucosetransporter4，GluT4)由細胞內(nèi)向細胞表面轉(zhuǎn)位(translocation)異常。
③胰島素調(diào)節(jié)的細胞內(nèi)糖代謝關(guān)鍵酶活性下降致葡萄糖有氧或無氧代謝異常和糖原合成下降，如丙酮酸脫氫酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，糖原合成酶在CRF時活性均明顯下降。
④循環(huán)中存在許多拮抗胰島素活性的物質(zhì)，如游離脂肪酸，生長激素，胰高血糖素，ET-1及尿毒癥毒素如假尿苷等。
⑤高蛋白飲食和貧血均能導(dǎo)致胰島素敏感性下降，隨著給予低蛋白飲食加α-酮酸及糾正貧血等胰島素敏感性亦隨之改善。
⑥酸中毒是CRF常有的異常，可導(dǎo)致胰島素敏感性下降，機制尚不明。
⑦CRF時各種細胞介質(zhì)增多特別腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在許多組織中均能抑制胰島素的作用。肝臟葡萄糖輸出量增加主要表現(xiàn)為CRF肝臟糖異生增加，胰島對葡萄糖刺激分泌機制異常主要表現(xiàn)在兩方面，一方面胰島β細胞可增加胰島素分泌以克服外周組織對胰島素的抵抗，可使糖耐量試驗正常，另一方面，胰島β細胞對葡萄糖刺激的敏感性下降，使胰島素分泌減少，原因主要是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進血PTH水平增加及1，25-(OH)2VD3活性下降使胰島β細胞內(nèi)鈣水平增加，抑制胰島素分泌。隨著腎功能下降，腎臟對胰島素清除率亦隨之下降，當GFR下降到40%以前，腎小管周圍細胞可增加胰島素攝取和降解維持血胰島素水平，然而當GFR下降到15～20ml/min時，最終會導(dǎo)致胰島素清除下降。另外，CRF時亦可發(fā)生自發(fā)性低血糖，糖尿病患者對胰島素需求下降，主要見于外周組織對胰島素抵抗不太明顯，而腎臟對胰島素清除已明顯下降的病例，當然，CRF時長期進食不足，嚴重營養(yǎng)不良時低血糖亦可出現(xiàn)。
(2)蛋白質(zhì)和氨基酸代謝障礙：CRF患者常表現(xiàn)有蛋白質(zhì)，氨基酸合成下，分解代謝增加及負氮平衡，若不及時糾正，在兒童可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，成人則表現(xiàn)為蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，嚴重影響患者康復(fù)，傷口愈合并增加感染機會，是CRF患者發(fā)病率和死亡率增加的重要因素，除了厭食和長期低蛋白飲食可引起蛋白質(zhì)代謝障礙外，CRF發(fā)病過程本身固有的病理生理改變也是引起或加重蛋白質(zhì)代謝障礙的重要因素，主要有代謝性酸中毒，胰島素抵抗，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，皮質(zhì)激素水平增加，尿毒癥毒素及IGF-1抵抗和一些細胞介質(zhì)等。代謝性酸中毒可伴隨于CRF全過程，一方面可增加支鏈氨基酸酮酸脫氫酶活性(BCKAD)，促進支鏈氨基酸(BCDA)分解，另一方面可激活促進蛋白質(zhì)降解各種酶系統(tǒng)特別是泛素-蛋白質(zhì)降解小體途徑(ubiquitin-proteasomepathway，UPP),進一步促使蛋白分解增加。
3.各系統(tǒng)功能障礙
(1)消化系統(tǒng)：消化系統(tǒng)癥狀是CRF最早和最突出的表現(xiàn)，常為CRF的診斷線索，早期表現(xiàn)為厭食，食后胃腸飽脹感，隨著腎功能進展，特別是尿毒癥期間可出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹瀉，嚴重者可致水，電解質(zhì)和酸-堿平衡紊亂，加重尿毒癥癥狀，形成惡性循環(huán)，口腔炎，口腔黏膜潰瘍在尿毒癥時亦不少見，患者可有口臭，帶氨味，腮腺常腫大，食管黏膜可有灶性出血，大部分患者還可出現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍癥狀，經(jīng)內(nèi)鏡證實潰瘍病發(fā)生率可達60%以上，胃和十二指腸炎亦十分常見，癥狀常與潰瘍混淆。此外，上消化道出血在尿毒癥人群中十分常見，可出現(xiàn)嘔血，黑便，嚴重者可致大出血約占尿毒癥死亡總數(shù)之5%，其原因除了與胃腸淺表黏膜病變，消化性潰瘍，胃和十二指腸血管發(fā)育不良有關(guān)外，CRF時血小板功能障礙，血管壁硬化及凝血機制異常亦會或多或少地引起和加重上消化道出血傾向。
(2)心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)疾患是CRF常見并發(fā)癥，亦是其進展到尿毒癥期首位死亡原因，而且并隨著腎臟替代治療的普及和發(fā)展而有所減少，一組研究表明，臨床上30%的CRF患者可有心功能不全的表現(xiàn)，但超聲心動圖檢查證實幾乎85%以上患者出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的改變，另一組研究顯示尿毒癥透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，腦血管病死亡率則在10倍以上，CRF心血管并發(fā)癥包括動脈粥樣硬化，高血壓，心肌病，心包炎和心功能不全，其原因主要是由CRF本身發(fā)展過程代謝異常引起，加上腎臟替代治療的伴發(fā)癥以及引起CRY之前心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)病變。
①動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化是CRF，患者心血管系統(tǒng)異常重要表現(xiàn)之一，與其冠心病和腦血管意外高發(fā)率呈正相關(guān)。CRF合并動脈粥樣硬化發(fā)生原因包括：/br>A.機械因素：主要有高血壓和剪切力改變，高血壓在CRF患者發(fā)生率高達80%，可增加血管壁張力，促進巨噬細胞向血管內(nèi)膜遷移，并直接激活壓力依賴性離子通道，還會引起血管缺血和出血。
B.代謝和體液性因素：包括脂肪和糖代謝紊亂，高同型半胱氨酸血癥和吸煙等，脂肪代謝紊亂除了本身能促進動脈粥樣硬化以外，同時被修飾的脂蛋白如氧化，氨甲酰化和蛋白質(zhì)非酶糖化的脂蛋白，尤其是氧化LDL，非酶糖化晚期產(chǎn)物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能與血管內(nèi)皮細胞AGE受體(RAGE)結(jié)合誘導(dǎo)血管黏附因子-1(VCAM-1)表達，促進循環(huán)中單核細胞在血管內(nèi)膜聚集，高血糖和高胰島素血癥除了能引起脂代謝紊亂外亦可通過蛋白質(zhì)非酶糖化和自身氧化產(chǎn)生氧自由基引起損害，高同型半胱氨酸血癥與葉酸缺乏有關(guān)，它可促進LDL自身氧化，血管內(nèi)血栓形成，還可增加血管內(nèi)膜細胞周期蛋白A(cyclinA)表達，刺激血管內(nèi)膜細胞增生。
C.其他促進動脈粥樣硬化因素：如鈣，磷代謝紊亂不僅能引起動脈粥樣斑塊鈣化亦能誘導(dǎo)主動脈瓣鈣化，維生素E缺乏，可促使LDL自身氧化，增加血小板和單核細胞在血管內(nèi)膜黏附和聚集，以及使血管平滑肌細胞增生并抑制單核細胞產(chǎn)生氧自由基和IL-1β，血管內(nèi)皮細胞和血小板產(chǎn)生的縮血管物質(zhì)和擴血管物質(zhì)如ET-1/NO，TXB2/PGI2之間平衡失調(diào)亦可促進動脈粥樣硬化發(fā)生。動脈粥樣硬化的結(jié)果一方面會引起動脈結(jié)構(gòu)的重塑，包括彌漫性擴張，肥大和大中小動脈僵硬，另一方面可引起心臟結(jié)構(gòu)的改變和心肌供血不足，如左心室肥大和心內(nèi)膜下心肌血流量下降。
②高血壓：CRF患者高血壓發(fā)生率達80%，需要腎臟替代治療的患者則幾乎均有高血壓，其中3/4患者用低鹽飲食和透析除去體內(nèi)過剩的細胞外液后，即能控制高血壓，另外l/4的患者用透析去除體內(nèi)過剩的鈉和水后，血壓反而升高，此外，CRF患者高血壓有其固有的特征，表現(xiàn)為夜間生理性血壓下降趨勢喪失，部分可為單純性收縮期高血壓。CRF高血壓的發(fā)病機制主要有：
A.鈉平衡失調(diào)，致水鈉潴留，細胞外液總量增加，使心排出量增加，繼而外周阻力增加，是CRF高血壓的首要因素，通過控制水，鈉攝入，利尿和透析可望有好轉(zhuǎn)。
B.內(nèi)源性洋地黃類因子增加是機體對鈉潴留的一種代償反應(yīng)，可抑制腎小管上皮細胞Na-K-ATP酶，減少腎臟鈉重吸收，然而該物質(zhì)亦抑制了血管平滑肌細胞Na-KATP酶活性，細胞內(nèi)鈉水平增加，抑制Na-Ca2交換，細胞內(nèi)鈣外流減少，血管平滑肌細胞鈣水平增加，導(dǎo)致血管平滑肌張力增加，并提高血管平滑肌細胞對縮血管物質(zhì)的敏感性。
C.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)調(diào)節(jié)紊亂，僅占腎衰患者5%～10%，使用ACEI或雙腎切除，血壓可獲控制。
D.腎分泌的抗高血壓物質(zhì)減少如PGE2，PGl2，激肽和腎髓質(zhì)降壓脂質(zhì)等不僅能擴張血管，利鈉排水，還能對抗RAAS作用，長期高血壓不僅能促進動脈硬化，損害心臟，亦是CRF患者腦血管意外的重要因素。
③心肌?。阂喾Q尿毒癥性心肌病，是指尿毒癥毒素所致的特異性心肌功能障礙，病理上特征性變化是心肌間質(zhì)纖維化，發(fā)生原因有尿毒癥毒素，脂代謝障礙和肉毒堿缺乏，局部AngⅡ作用及透析相關(guān)性淀粉樣變，近年來，尿毒癥毒素中PTH被認為是尿毒癥性心肌病的重要因素，PTH不僅能引起心肌內(nèi)轉(zhuǎn)移性鈣化，而且還能抑制心肌細胞膜Ca2-ATP酶，Na-Ca2-ATP酶和Na-K-ATP酶活性，促進細胞鈣負荷增多，研究還發(fā)現(xiàn)PTH能引起左心室肥厚，可能與細胞鈣增加或激活PKC，誘導(dǎo)原癌基因如c-fos，c-jun等表達有關(guān)，給予甲狀旁腺切除，1，25-(OH)2VD3和鈣通道阻滯藥等，尿毒癥性心肌病有所緩解，臨床上尿毒癥心肌病最突出的表現(xiàn)為左室肥厚和左室舒張功能下降，還包括充血性心力衰竭，心律失常和缺血性心臟病。
④心包炎：心包炎發(fā)生率約15.3%，可分為尿毒癥性心包炎和透析相關(guān)性心包炎，前者主要發(fā)生于透析前或透析剛開始時，由尿毒癥本身代謝異常引起，包括尿毒癥毒素，水電解質(zhì)代謝障礙，繼發(fā)性甲旁亢，感染等;后者可能與透析不充分，使體液及某些毒素特別是中分子物質(zhì)和PTH等蓄積有關(guān)，其他如透析過程中細胞或病毒感染，肝素應(yīng)用，血小板功能低下亦有關(guān)，病理上兩類心包炎表現(xiàn)相似，都為纖維素性心包炎，有滲出，出血，可發(fā)展成包裹性纖維化，亞急性或慢性縮窄性心包炎，患者常有胸痛，臥位及深呼吸時加劇，發(fā)熱在“透析相關(guān)性心包炎”中較常見，心前區(qū)可聞及粗糙的心包摩擦音或捫及摩擦感，可有不同程度的心包積液體征，重癥者可發(fā)生心包填塞，這在“透析相關(guān)心包炎”中更多見的原因則與肝素過量有關(guān)，常因急性循環(huán)障礙致死，患者還可有不同程度的房性心律失常，心電圖及X線檢查可有特征性改變，血壓突然降低或透析過程中出現(xiàn)低血壓，是極為重要的診斷線索，尿毒癥性心包炎對加強透析治療有良好反應(yīng)，對透析反應(yīng)差者要考慮感染，炎癥和免疫因素，透析相關(guān)性心包炎則需改變透析治療方案如血液透析濾過，腹膜透析等。
⑤心功能不全：在CRF發(fā)展過程會發(fā)生，是CRF患者死亡的重要原因，心功能不全常表現(xiàn)為心悸，氣促，端坐呼吸，頸靜脈怒張，肝大及水腫，嚴重者出現(xiàn)急性肺水腫，透析治療常有良效，但正性肌力藥物如洋地黃類強心藥往往反應(yīng)差，且易在體內(nèi)蓄積中毒，改善心臟前，后負荷藥物如多巴胺，硝普鈉和酚妥拉明(立其丁)等有時能達到緩解癥狀的作用。
(3)呼吸系統(tǒng)：CRF早期?？沙霈F(xiàn)肺活量減低，限制性通氣障礙和氧彌散能力下降，當伴有代謝性酸中毒時可出現(xiàn)氣促，甚至發(fā)生Kussmaul呼吸，進入尿毒癥期，則可出現(xiàn)尿毒癥肺，尿毒癥性胸膜炎及肺鈣化，并且肺部感染發(fā)生率明顯增加。尿毒癥性肺是指尿毒癥時胸部X片上呈現(xiàn)以肺門為中心向兩側(cè)放射的對稱型蝴蝶狀陰影，病理上主要是以肺水腫為主，肺泡上有富含纖維蛋白的透明質(zhì)膜形成，主要是由于CRF時體液過多，低蛋白血癥，充血性心功能不全和尿毒癥毒素潴留引起，特別是一些尿毒癥毒素可明顯引起肺毛細血管通透性增加，一般多見于尿毒癥晚期，臨床上常表現(xiàn)為咳嗽，血痰，呼吸困難。尿毒癥性胸膜炎發(fā)生率可達15%～20%，嚴重者可出現(xiàn)胸腔積液，積液可呈漏出液或血性，單側(cè)或雙側(cè)可同時發(fā)生，可為多因素綜合引起，如尿毒癥毒素可使胸膜毛細血管通透性增加，充血性心力衰竭可致胸腔積液，血小板功能障礙致胸腔內(nèi)出血以及血液透析時應(yīng)用肝素致凝血機制障礙等等。肺鈣化是繼發(fā)性甲狀旁腺引起的轉(zhuǎn)移性鈣化在肺部的表現(xiàn)，近年日益引起人們的注意，病理上可見肺泡間隔鈣質(zhì)沉著，肺組織變硬，重量增加，肺泡間隔增寬進而纖維化，鈣化亦可見于支氣管壁和小動脈壁，致肺的彌散能力降低，換氣障礙及肺活量下降，臨床上主要表現(xiàn)干咳，氣短，血氣分析PaO2及動脈氧含量下降，其下降程度與肺鈣化范圍或程度呈線性相關(guān)，單純胸部X線常不能清楚地顯示轉(zhuǎn)移鈣化，但亦可呈現(xiàn)彌漫性浸潤，常與肺水腫，感染相混淆，若進行99mTc-Diphoaphate掃描有助于鑒別診斷。CRF多伴有免疫功能降低，再加上貧血，營養(yǎng)不良，代謝性酸中毒等使機體防御機制障礙，致CRF患者可出現(xiàn)各種感染，尤其是在糖尿病，膠原病，高齡和使用激素者更易發(fā)生，特別值得重視的是，近年來CRF患者肺結(jié)核發(fā)生率比一般人群增高，常伴有肺外結(jié)核如淋巴結(jié)，肝臟，骨骼及血行播散性粟粒性肺結(jié)核，若不及時治療易招致死亡，腎衰晚期接受透析后2～3月是結(jié)核病好發(fā)時期，陳舊性肺結(jié)核復(fù)發(fā)亦常見，臨床上常缺乏典型結(jié)核癥狀，可出現(xiàn)對一般抗生素?zé)o反應(yīng)的高熱，體重減輕，食欲不振等，外周血白細胞可增加，血沉可達100mm/h以上，CRF合并肺結(jié)核時X線胸片上常無典型結(jié)核征象，痰涂片或培養(yǎng)檢出率亦不高，由于免疫功能低下，結(jié)核菌素試驗常呈假陰性，因而，臨床上常難以診斷，據(jù)國內(nèi)學(xué)者報道應(yīng)用痰結(jié)核菌PCR檢查和測定血結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)可明顯提高診斷率。
(4)神經(jīng)系統(tǒng)：CRF神經(jīng)系統(tǒng)異常可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，進入尿毒癥期發(fā)生率高達86%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期常表現(xiàn)為功能抑制，如淡漠，疲乏，記憶力減退，病情加重時出現(xiàn)記憶力，判斷力，定向力和計算力障礙，并常出現(xiàn)欣快感或抑郁癥，妄想和幻覺，可有撲翼樣震顫，最后可發(fā)展為嗜睡和昏迷，病理學(xué)改變?yōu)槟X實質(zhì)出血，水腫或點狀出血，神經(jīng)膠質(zhì)細胞變性或增生，腦電圖檢查常示有明顯異常，慢波增多。周圍神經(jīng)病變常見下肢疼痛，灼痛和痛覺過敏，運動后消失，故患者常活動腿，現(xiàn)稱之為下肢不安綜合征(restless-legsyndrome)，發(fā)生率達45%，進一步發(fā)展則有肢體無力，步態(tài)不穩(wěn)，深腱反射減弱，最后則出現(xiàn)運動障礙，部分病者尚有自主神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)直立性低血壓，發(fā)汗障礙，神經(jīng)源性膀胱和早泄，病理上常表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘變，其原因為尿毒癥血中胍基琥珀酸或PTH過多，抑制神經(jīng)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)酮醇酶有關(guān)，晚近，有資料表明神經(jīng)纖維內(nèi)鈣含量降低，可能會降低神經(jīng)纖維傳導(dǎo)過度。
(5)血液系統(tǒng)：CRF血液系統(tǒng)異?？杀憩F(xiàn)為貧血，出血傾向及血栓傾向。貧血可出現(xiàn)在所有CRF患者，但原發(fā)病不同程度有所差異，多囊腎，高血壓，腎硬化引起的貧血相對較輕，雙腎切除，伴有腎病綜合征，明顯甲狀旁腺功能亢進者貧血相對較重。臨床上貧血的癥狀取決于貧血的程度和速度，一般主要是過度代償引起高動力學(xué)狀態(tài)的一系列表現(xiàn)，如心率加快，心輸出量和心搏增加，心肌前負荷和收縮力增加，長期可致心肌增厚和血管擴張，實驗檢查常為正常紅細胞正常色素型貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)可稍降低，有時在周圍血象中可見少數(shù)不規(guī)則的紅細胞，治療上貧血不宜糾正過快，因為機體長期處于貧血，各種細胞內(nèi)酶適應(yīng)地依賴無氧代謝，迅速糾正貧血不但不會使機體立即從無氧代謝轉(zhuǎn)換為有氧代謝，反而會引起許多不利負作用。出血傾向是CRF患者常見合并癥，一般為輕度出血，主要表現(xiàn)為皮下瘀斑，紫癜，鼻出血和牙齦出血，重者亦可出現(xiàn)出血性心包炎，腹膜后，胃腸道甚至顱內(nèi)出血，外科手術(shù)或創(chuàng)傷后出血更為常見，CRF患者出血機制尚未十分清楚，主要有血小板功能障礙如血小板第Ⅲ因子活性下降，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅱa復(fù)合物活性受損，血小板貯存缺乏及血小板產(chǎn)生TXA2減少，后者可能與環(huán)氧化酶活性下降有關(guān)，此外，血管壁異常如PGl2產(chǎn)生不足，血管性(假)血友病因子(vWF)活性下降和凝血機制異常如抗磷脂抗體及狼瘡抗凝物濃度增加等亦可促進出血，然而，CRF患者亦有血栓形成傾向，表現(xiàn)為透析患者動-靜內(nèi)，外瘺容易阻塞，原因與某些患者血小板功能呈亢進狀態(tài)有關(guān)，其他如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C活性下降和纖維溶解不足亦能促進血栓形成，研究表明一些透析患者循環(huán)中組織型纖溶酶原激活物(tPA)活性下降而纖溶酶原激活物的抑制物-1(PAI-1)活性增加，已知tPA/PAI-1系統(tǒng)是纖維溶解過程中最重要的物質(zhì)。
(6)運動系統(tǒng)：尿毒癥晚期常有肌病，表現(xiàn)為嚴重肌無力，以近心端肌肉受累為主，可有舉臂或起立困難，企鵝樣步態(tài)等表現(xiàn)，電生理發(fā)現(xiàn)肌細胞靜息電位降低，動作電位時程縮短，與細胞內(nèi)離子濃度變化有關(guān)，其原因主要為1，25-(OH)2VD3不足，PTH水平增加，鋁負荷過多和營養(yǎng)不良等，患者可有骨痛，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)周圍炎以及肌腱斷裂等改變，兒童常有生長發(fā)育遲緩及維生素C缺乏病表現(xiàn)，成人亦可發(fā)生腰椎側(cè)突或脊柱后突等骨骼畸形，腎性骨營養(yǎng)不良極常見，除了鈣磷代謝紊亂，繼發(fā)性甲旁亢是主要因素之外，還與鋁負荷過多和慢性代謝性酸中毒有關(guān)。
(7)皮膚變化：尿毒癥患者可因貧血面色蒼白或呈黃褐色，這種膚色改變一度認為是尿色素增加之故，現(xiàn)已證明主要是由黑色素引起，成為尿毒癥患者特有的面容，因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可致皮膚瘙癢，潰瘍及軟組織壞死，尿毒癥性瘙癢還與高濃度尿素在皮膚形成尿素霜有關(guān)。
(8)免疫系統(tǒng)：CRF患者伴有感染，嚴重感染占尿毒癥死亡率為13.1%～35.7%，說明機體免疫功能異常，防御機制低下，其原因除了白細胞特別是多形核白細胞(PMN)功能障礙外，還存在淋巴細胞和單核細胞功能缺陷，表現(xiàn)在尿毒癥患者皮膚移植存活期延長，遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)降低，接種多種疫苗(如乙肝，流感，肺炎鏈球菌等)產(chǎn)生抗體低下，結(jié)核感染率高達正常人群的6～16倍，病毒感染(如乙肝，巨細胞病毒等感染)機會亦明顯增多，而且一旦感染后機體難以清除，可呈病毒攜帶者。PMN是機體防御細胞感染的最主要的物質(zhì)，可通過黏附，消化，氧化爆發(fā)和釋放多種蛋白酶殺滅細菌，大多數(shù)研究時PMN趨化，吞噬和殺菌功能下降，其原因包括：
①鐵負荷過多，可明顯抑制PMN吞噬功能，當血清鐵大于650μg/L時即使轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降，亦可明顯抑制PMN殺菌和氧化爆發(fā)能力，此可隨著EPO治療而改善。
②細胞內(nèi)鈣增多，繼發(fā)性甲旁亢，某些透析膜等，可抑制PMN吞噬和糖代謝能力，給予1，25-(OH)2VD3和鈣通道阻滯藥可望改善。
③營養(yǎng)不良。
④透析期間應(yīng)用生物不相容性膜，一方面可激活補體致PMN在肺臟中積聚，產(chǎn)生低PMN血癥，另一方面激活的PMN可高表達黏附分子Mac-l(CDllb/CDl8)使它同肺泡上皮細胞黏附增加，但低表達S-選擇素，結(jié)果PMN同血管內(nèi)皮黏附功能下降，而PMN同血管內(nèi)皮黏附是其殺菌的第一步，此外，PMN持續(xù)呈活化狀態(tài)亦會使吞噬功能下降。
⑤尿毒癥毒素，最近不斷有報道尿毒癥循環(huán)中存在粒細胞抑制蛋白Ⅰ，Ⅱ(GIP-I，Ⅱ)大量免疫球蛋白輕鏈，PMN細胞顆粒抑制蛋白(DIPI)，血管原素(Angiogenin)，泛素(ubiquitin)及P-甲酚均能抑制PMN功能。
淋巴細胞主要介導(dǎo)機體免疫反應(yīng)，細胞免疫由T細胞介導(dǎo)，體液免疫主要由B細胞介導(dǎo)，CRF時，循環(huán)中淋巴細胞計數(shù)常減少，但CD4和CD8T細胞以及CD4/CD8比值尚正常，T細胞功能障礙主要表現(xiàn)在T細胞對抗原刺激增生反應(yīng)缺陷，IL-2和干擾素產(chǎn)生下降，還表現(xiàn)在T細胞受體TCR/CD3復(fù)合物下調(diào)，T細胞功能障礙常與尿毒癥毒素如PTH，胍類衍生物特別是甲基胍，LDL，PGE2，鐵負荷增多有關(guān)，盡管尿毒癥時血漿IgG，IgM和IgA等水平尚正常，但B細胞對T細胞刺激產(chǎn)生的抗體反應(yīng)明顯低下，主要與甲旁亢，鐵負荷過多，循環(huán)中可溶性抗原和Fc受體增多有關(guān)。
(9)內(nèi)分泌系統(tǒng)：除腎臟產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素發(fā)生障礙外，性激素也時常紊亂，性功能常有障礙，女性患者可出現(xiàn)閉經(jīng)，不育;男性患者常有陽萎，精子生成減少或活力下降等表現(xiàn)，血漿睪酮，雌激素和孕激素水平常降低，催乳素和黃體生成激素常增多，甲狀腺功能可有低下致基礎(chǔ)代謝率下降，此外，CRF患者常有體溫調(diào)節(jié)紊亂，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)Na-K-ATP酶活性下降有關(guān)，患者表現(xiàn)為正常體溫曲線下調(diào)至35.5℃，因此臨床上CRF患者若體溫大于37.5℃以上提示存在嚴重感染，需要積極治療。

病因

腎小球腎炎（30%）：慢性腎功能衰竭的病因以各種原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球腎炎占首位，其次為系統(tǒng)先天畸形(如腎發(fā)育不良，先天性多囊腎，膀胱輸尿管反流等)，遺傳性疾病(如遺傳性腎炎，腎髓質(zhì)囊性病，F(xiàn)anconi綜合征等)。
全身性系統(tǒng)疾?。?0%）：以腎小動脈硬化，高血壓，結(jié)締組織病等多見，近年來，CRF的原發(fā)病有所變化，腎間質(zhì)小管損害引起的CRF也逐漸受到人們的重視，糖尿病腎病，自身免疫性與結(jié)締組織疾病腎損害，引起的CRF也有上升趨勢，在西方國家繼發(fā)性因素已占主要原因。
糖尿?。?0%）：根據(jù)美國近年的統(tǒng)計，引起慢性腎功能衰竭的首要疾病為糖尿病，高血壓，腎小球疾病占第3位，而我國仍以慢性腎小球腎炎為主，繼發(fā)性因素引起的CRF依次為高血壓，糖尿病和狼瘡性腎炎，另外，乙肝相關(guān)性腎炎導(dǎo)致的CRF也為國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。
發(fā)病機制就慢性腎臟病進展，CRF的發(fā)病機制，歷年來先后提出“尿毒癥毒素學(xué)說”，“完整腎單位學(xué)說”，“矯枉失衡學(xué)說”，“腎小球高濾過學(xué)說”，“脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說”，“腎小管高代謝學(xué)說”等等，但沒有一種學(xué)說能完整地解釋其全部的發(fā)病過程，近十余年來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及其在腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用，加深了人們對CRF發(fā)生機制的認識，已有的學(xué)說不斷得到補充和糾正，新的學(xué)說不斷涌現(xiàn)，特別是逐漸認識了各種生長因子和血管活性物質(zhì)在CRF進展中的作用，晚近，有學(xué)者又提出了“尿蛋白學(xué)說”，“慢性酸中毒學(xué)說”以及高蛋白飲食，腎內(nèi)低氧對腎功能的影響，對于了解腎小球疾病如何引起腎小管，間質(zhì)損害，腎小管，間質(zhì)損害又如何加重腎小球疾病的認識具有重要意義。
1.腎小球高濾過學(xué)說：20世紀80年代初，Brenner等在5/6腎切除大鼠，應(yīng)用微穿刺研究證實殘余腎的單個腎單位腎小球濾過率(singlenephronGFR，SNGFR)增高(高濾過)，血漿流量增高(高灌注)和毛細血管跨膜壓增高(高壓力)即著名的“三高學(xué)說”或“腎小球高濾過學(xué)說”。其產(chǎn)生的機制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴張更加顯著所致，一般認為是因為入球小動脈擴張與擴血管物質(zhì)前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有關(guān)，而出球小動脈擴張相對較少則與該動脈對AngⅡ的敏感性增加有關(guān);另外，入球小動脈對AngⅡ的敏感性低與局部內(nèi)皮細胞來源血管舒張因子(EDRF，現(xiàn)認為主要是NO)分泌增多有關(guān)。當處于高壓力，高灌注，高濾過的血流動力學(xué)狀態(tài)下，腎小球可顯著擴展，進而牽拉系膜細胞，周期性機械性牽拉系膜細胞，可以使膠原Ⅳ，Ⅴ，Ⅰ，Ⅱ，纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和層粘連蛋白(laminin)的合成增多，細胞外基質(zhì)(ECM)增加，腎小球肥大在某種程度內(nèi)得到緩沖并減輕了腎小球壓力，增加腎小球順應(yīng)性，然而，大量ECM積聚，加以高血流動力學(xué)引起腎小球細胞形態(tài)和功能的異常，又會使腎小球進行性損傷，最終發(fā)展為不可逆的病理改變即腎小球硬化。
2.矯枉失衡學(xué)說：20世紀60年代末～70年代初，Bricker等根據(jù)對CRF的一系列臨床和實驗研究，提出了矯枉失衡學(xué)說(trade-offhypothesis)，這一學(xué)說認為，CRF時體內(nèi)某些物質(zhì)的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機體為了糾正代謝失調(diào)的一種平衡適應(yīng)，其結(jié)果又導(dǎo)致新的不平衡，如此周而復(fù)始，造成了進行性損害，成為CRF患者病情進展的重要原因之一。CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)升高造成的危害是最好的說明，隨著CRF降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現(xiàn)軟組織鈣化;另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，以促進尿磷排泄，并升高血鈣，但對甲狀旁腺的持續(xù)性刺激可導(dǎo)致甲狀旁腺的增生及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondaryhyperparathyroidism，SHP)，從而累及骨骼，心血管及造血系統(tǒng)等。矯枉失衡學(xué)說對于進一步解釋各種慢性腎臟疾病進展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發(fā)病機制的認識具有重要意義，一直為各國學(xué)者所推崇，近30年來，這一領(lǐng)域的研究取得了重大進展，對Bricker等提出的這一學(xué)說的某些認識又有了新的認識。首先，磷的潴留并非產(chǎn)生SHP的始動因素，大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并未出現(xiàn)高磷血癥，血磷水平反而降低，只有當腎衰進入晚期(GFR<20ml/min)時，患者才出現(xiàn)磷的潴留，而高磷血癥不僅通過低鈣血癥，亦可以通過其它途徑或直接促進PTH的分泌，近年來發(fā)現(xiàn)，腎小管細胞內(nèi)磷負荷升高，抑制了1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制，磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因為低磷飲食可在血清中鈣和1，25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTHmRNA的水平。其次，低鈣血癥并非引起SHP的惟一直接原因，實際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現(xiàn)之前血清PTH已經(jīng)升高，補充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產(chǎn)生與發(fā)展，因此，除了低鈣血癥外，還有其他重要因素參與了SHP的形成。
3.腎小管高代謝學(xué)說：研究認為，在慢性腎衰進展過程中，腎小管并不是處于被動的代償適應(yīng)或單純受損狀態(tài)，而是直接參與腎功能持續(xù)減低的發(fā)展過程，其中，腎小管高代謝已為動物實驗所證實，當大鼠切除5/6腎后，其殘余腎單位氧耗量相當于正常大鼠的3倍，其機制可能是多方面的，如可能與殘余腎單位生長因子增加，溶質(zhì)濾過負荷增加，脂質(zhì)過氧化作用增強，多種酶活性增加，Na-H反向轉(zhuǎn)運亢進和細胞內(nèi)Na流量增多有關(guān)。腎小管的高代謝可引起剩余腎單位內(nèi)氧自由基生成增多，自由基清除劑(如谷胱甘肽)生成減少，進一步引起脂質(zhì)過氧化作用增強，進而導(dǎo)致細胞和組織的損傷，使腎單位進一步喪失。此外，間質(zhì)淋巴-單核細胞的浸潤并釋放某些細胞因子和生長因子，亦可導(dǎo)致小管-間質(zhì)損傷，并刺激間質(zhì)纖維母細胞，加快間質(zhì)纖維化的過程。
4.蛋白尿?qū)W說：近年來，尿蛋白在腎小管-間質(zhì)損害中逐漸引起人們的重視，臨床和實驗研究均證實尿蛋白作為一個獨立的因素直接同腎功能損害程度正相關(guān)。臨床上，ACEI不僅能控制腎病患者高血壓，而且能降低蛋白尿，即使對血壓正常的患者亦有此作用，并且有延緩腎功能下降趨勢，進一步支持以上結(jié)論，但尿蛋白如何加重腎功能損傷的機制尚未真正闡明，可歸納為以下幾個方面：
(1)尿蛋白對腎小球系膜細胞的毒性作用：大多數(shù)進行性腎功能衰竭動物模型都可觀察大量蛋白在系膜區(qū)積聚，可以促進系膜細胞增生，增加ECM蛋白產(chǎn)生，因而加重腎小球硬化，特別值得注意的是，脂蛋白在此過程中起著重要的作用，動物實驗表明，在蛋白尿狀態(tài)下，腎小球內(nèi)有大量脂蛋白如ApoB，LDL，VLDL及ApoA積聚，脂蛋白可以引起下面一系列變化：
①LDL同其系膜細胞上受體結(jié)合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表達，導(dǎo)致系膜細胞增生。
②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN產(chǎn)生，誘導(dǎo)MCP-1和PDGF基因表達增加。
③LDL可以在巨噬細胞和系膜細胞中形成氧化型LDL，現(xiàn)在認為氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬細胞產(chǎn)生多種生長因子，細胞因子和其能刺激膠原合成和系膜細胞增殖的介質(zhì)，進一步促進腎小球硬化，給予抗氧化劑如維生素E和維生素C能明顯降低氧化型LDL的毒性作用。
(2)尿蛋白對近端腎小管細胞的直接毒性作用：正常情況下，腎小球濾過的蛋白質(zhì)可以出現(xiàn)在腎小管液中，再通過入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白質(zhì)超過腎小管重吸收能力，可以引起腎小管的損害，過度的尿蛋白可以增加溶酶體的負荷，引起溶酶體腫脹，破裂，大量溶酶體中蛋白酶釋放入血中，引起近端腎小管損傷。
(3)尿蛋白可以改變腎小管細胞生物活性：從胚胎來源上，近端腎小管來源于間充質(zhì)細胞，與成纖維細胞和免疫系統(tǒng)的細胞接近，最近的研究表明尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小管細胞功能，改變它們的生長特性和細胞因子及基質(zhì)的蛋白的表型。細胞培養(yǎng)研究證實，當人類腎臟皮質(zhì)上皮細胞暴露在腎小管液環(huán)境中，可以使MCP-1mRNA和蛋白表達增加，MCP-1主要為單核細胞產(chǎn)生，亦可由腎小管上皮細胞產(chǎn)生，它可以不依賴于酪氨酸激酶或蛋白激酶途徑，本身具有獨特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即借助轉(zhuǎn)錄因子-核因子卡巴B(nuclearfactorkapaB，NFκB)，通常情況下，NFκB以無活性形式存在于細胞漿中，可被其抑制亞單位IκB蛋白降解產(chǎn)物激活，結(jié)果，NFκB二聚體轉(zhuǎn)位至細胞核內(nèi)，充當轉(zhuǎn)錄因子刺激干擾素，細胞介質(zhì)及細胞黏附因子等基因轉(zhuǎn)錄，包括MCP-1。蛋白尿介導(dǎo)腎小管損害亦與整合素表達有關(guān)，后者是一種介導(dǎo)細胞與細胞，細胞與ECM黏附的異二聚體糖蛋白，在ECM蛋白合成，降解及再分布方面起著重要的作用，正常情況下，在人類培養(yǎng)的腎小管細胞上普遍表達α3β1，局限性表達αvβ5，最近的研究表明當培養(yǎng)的腎小管細胞中加入白蛋白時，可引起一個劑量依賴的αvβ5表達，只是這種白蛋白需攜帶脂分子才有此作用。
(4)一些特殊的蛋白質(zhì)引起的腎損害：白蛋白在腎小管液中可引起損傷，這種脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。腎小球濾過液轉(zhuǎn)鐵蛋白流過腎小管時，其酸性環(huán)境可以使轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放出Fe2離子，F(xiàn)e2離子可引起腎小管細胞釋放乳酸脫氫酶(LDH)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛，通過氧自由基損害腎小管，亦有研究證實，轉(zhuǎn)鐵蛋白可以使近端腎小管細胞MCP-1mRNA表達上調(diào)，加重腎小球損害。補體濾出到腎小管中，含有大量膜攻擊復(fù)合物C5b-9，在進行性腎小球損害中起著一定的作用，腎小球腎炎時，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相關(guān)，大量尿蛋白重吸收產(chǎn)生，氨產(chǎn)生增加，氨可以通過旁路途徑激活補體，產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5b-9則可以促進腎小球上皮細胞產(chǎn)生細胞介質(zhì)，刺激膠原合成，引起腎小球進行性硬化。
(5)尿蛋白對腎小球代謝的影響：綜上所述，尿蛋白在進行性腎臟損傷的機制可歸納。5.脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說：進行性腎功能損害常表現(xiàn)有脂質(zhì)代謝紊亂，如血漿三酰甘油，極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，飽和脂肪酸增多，特別是富含載脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不飽和脂肪酸降低，脂質(zhì)代謝紊亂除引起動脈硬化而加速腎功能損害外，還可通過多種途徑促進腎小球硬化，進一步導(dǎo)致腎功能進行性下降。
6.酸中毒矯枉失衡學(xué)說：腎臟是機體調(diào)節(jié)酸堿平衡最重要的器官之一，慢性腎臟疾病由于多種途徑異常導(dǎo)致腎臟對酸負荷調(diào)節(jié)能力下降，然而，對整個腎臟而言，部分健存的腎單位必然會通過多種機制加速酸性物質(zhì)的產(chǎn)生，在一定的時間內(nèi)，往往會維持相對正常的酸堿平衡，但是這要付出一定的代價，甚至?xí)龠M腎臟病進展，同矯枉失衡學(xué)說一樣，有學(xué)者亦把因酸中毒代償引起的腎臟損害稱之為酸中毒矯枉失衡學(xué)說(Trade-offhypothesisinacidosis)，氨產(chǎn)生過多及酸中毒可以通過多種機制促進腎臟病進展。
(1)氨的促生長作用：一方面氨能夠增加AngⅡ促進二酰甘油(DAG)生成的效應(yīng)，氨亦能與各種生長因子協(xié)同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促進蛋白質(zhì)合成，另一方面氨能夠抑制蛋白質(zhì)降解。
(2)補體機制：氨可以通過激活補體的旁路途徑引起腎小管-間質(zhì)損害，例如氨能直接裂解途徑中C3分子中硫脂鍵形成酰胺化C3，后者再通過C3/C5轉(zhuǎn)化酶，進而裂解C3，激活的C3可直接與系膜表面氨基起反應(yīng)引起損害;亦能產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5a作為趨化因子吸引各種炎癥細胞在腎小管-間質(zhì)積聚，C5b-9則作為膜攻擊復(fù)合物直接溶解細胞膜。
(3)尿鈣排出增加：枸櫞酸分子中含有3個COOH可代謝成HCO3-而抵消一部分酸負荷，然而，酸中毒時使尿枸櫞酸水平降低，而正常枸櫞酸在尿中可與鈣結(jié)合成可溶性形式排出，這樣結(jié)果必然會促進腎結(jié)石和腎石病進展，加重腎功能障礙。
(4)促進腎臟囊腫形成：酸中毒可引起細胞內(nèi)低鉀，后者促進腎囊腫形成。
7.蛋白質(zhì)飲食與腎功能進展：高蛋白飲食引起或加重腎功能進展的機制主要有以下幾方面：
(1)血流動力學(xué)機制：以往認為高蛋白飲食引起跨腎小球毛細血管壓升高主要是由于前列腺素代謝異常而致擴血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，現(xiàn)在人們在實驗中發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食引起的血流動力學(xué)紊亂引起的腎臟損害如腎組織肥大是不均勻分布的，主要集中在尿液濃縮區(qū)域如外髓質(zhì)的內(nèi)層(IS)和近髓質(zhì)腎單位，進一步研究證實一次高蛋白飲食后2～3h，血漿抗利尿激素(ADH)水平上升約2倍，同時尿滲透壓亦明顯增加，長期高蛋白飲食則血漿ADH水平約增加2.6倍，因此，現(xiàn)在認為高蛋白飲食所致血流動力學(xué)損害同尿液濃縮過程相近似，一方面血漿ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，導(dǎo)致TAL和IS段肥大，同時增加髓質(zhì)間質(zhì)溶質(zhì)梯度，增加尿液濃縮能力，自由水清除率下降，另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl濃度下降，抑制局部RAS系統(tǒng)，進而抑制管-球反饋(TGF)，腎小球入球小動脈擴張，GFR增加，長期腎小球高濾過可致腎臟肥大。
(2)非血流動力學(xué)機制：高蛋白飲食還能增加近端腎小管：Na/H逆向轉(zhuǎn)運蛋白活性和氨的產(chǎn)生，而進一步促進腎臟肥大。
(3)高蛋白飲食與RAS：高蛋白飲食不僅能激活全身RAS系統(tǒng)，亦能激活腎局部RAS系統(tǒng)，眾多臨床和實驗中證實一次高蛋白飲食后血漿腎素活性，血漿AngⅡ濃度以及腎臟腎素mRNA表達明顯增加蛋白飲食后腎皮質(zhì)，腎小管刷狀緣ACE活性明顯增加，AngⅡ現(xiàn)在被認為不僅是一個血管活性物質(zhì)，促進腎小球高濾過，更是一種促生長因子，可以通過多種途徑促進腎臟病進展。
(4)色氨酸代謝產(chǎn)物的作用：色氨酸代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚(indoxylsulfate)亦能引起或加重腎小球硬化，正常情況下色氨酸在腸道中大腸埃希桿菌的作用下代謝為吲哚，在大腸中吸收入血，在肝臟中轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酚，由腎臟排泄，腎功能不全時，硫酸吲哚酚在體內(nèi)積蓄，不僅作為一種尿毒癥毒素引起一系列尿毒癥癥狀之外，還能刺激腎組織產(chǎn)生TGFβ，TIMP和1α(Ⅳ)型膠原，促進腎臟纖維化。
(5)精氨酸及其代謝產(chǎn)物的作用：L-精氨酸在內(nèi)皮型NO合成酶(Enos)作用下產(chǎn)生的NO可擴張血管，有一定腎臟保護作用，但產(chǎn)生量相對較少，L-精氨酸在組織誘生型NO合成酶(Inos)作用下產(chǎn)生的NO，在某些腎臟病如膜增生型腎小球腎炎中則有明顯的損害作用，最近有學(xué)者在ATS誘導(dǎo)的腎炎模型中發(fā)現(xiàn)預(yù)先用NO合成酶抑制劑L-NMMA則系膜細胞溶解被抑制90%以上，同時間質(zhì)單核巨噬細胞浸潤亦明顯減少，然而，在其他腎臟病如糖尿病腎病晚期NO則起明顯的保護作用。
8.腎內(nèi)低氧與慢性腎臟病進展：由腎小球損害引起的腎內(nèi)低氧的原因主要是繼發(fā)于腎小球損害所導(dǎo)致的腎內(nèi)血流動力學(xué)紊亂，一方面，殘存的腎小球往往處于高濾過狀態(tài)，入球小動脈和出球小動脈常代償性擴張，加上原來的系統(tǒng)性高血壓，結(jié)果腎小球毛細血管網(wǎng)向腎小管間質(zhì)毛細血管發(fā)生壓力性傳遞，從而引起球后毛細血管內(nèi)皮細胞損傷;另一方面，對于增生性腎小球疾病，會引起腎小球毛細血管網(wǎng)阻塞，也會間接地影響腎小管間質(zhì)毛細血管網(wǎng)。此外，由于繼發(fā)于腎小球損害引起的蛋白尿，腎小管細胞重吸收尿蛋白增加，會相應(yīng)地增加腎小管間質(zhì)耗氧量，從而加重腎內(nèi)低氧血癥。低氧可以誘導(dǎo)的各種損傷介質(zhì)，血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)，PDGF，胎盤生長因子(PGF)，TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。
9.尿毒癥毒素學(xué)說：早在100余年前人們已經(jīng)認識到尿毒癥中毒癥狀可能與體內(nèi)產(chǎn)生“尿毒癥毒素”有關(guān)，后來逐漸形成了所謂“尿毒癥毒素學(xué)說”，當CRF進行性加重時，體液中約有200多種物質(zhì)的濃度比正常增高，由于尿毒癥癥狀復(fù)雜，涉及體內(nèi)各個方面，至今不能用一種或一組“毒性”物質(zhì)在體內(nèi)積聚來解釋尿毒癥的所有癥狀，傳統(tǒng)上，尿毒癥毒素仍分為以下三類：
(1)小分子物質(zhì)：尿素是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，分子量是0.06kD，尿素的神經(jīng)毒性與其代謝產(chǎn)生氰酸鹽(cyanate)有關(guān)，后者可與氨基酸N端結(jié)合，改變細胞或酶3級結(jié)構(gòu)及破壞其活性，如氰酸鹽可以引起神經(jīng)蛋白的氨甲?；?carbamylation)，因而干擾高級神經(jīng)中樞的整合功能。肌酐在體內(nèi)合成，尿毒癥時在體內(nèi)潴留，一般低濃度的毒性作用不大，但在達到一定濃度時，肌酐能引起細胞壽命縮短，進而溶血，肌酐還可以引起嗜睡，乏力等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能異常。尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，為水溶性化合物，尿酸主要是引起痛風(fēng)，最近認為尿酸能干擾1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生和代謝，CRF患者給予別嘌醇后不僅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸與CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的關(guān)系。胍類物質(zhì)只有在達到一定濃度時才會產(chǎn)生毒性作用，臨床發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者組織中各種胍類物質(zhì)濃度上升，其中甲基胍(methylguanidine)，帶正電荷，易于與細胞膜系統(tǒng)的磷脂等結(jié)合，因此當甲基胍聚集于組織中可引起各器官系統(tǒng)損害，據(jù)報道，甲基胍可引起厭食，惡心，嘔吐，腹瀉，消化性潰瘍和出血，皮膚瘙癢，貧血，抽搐和意識障礙以及糖耐量異常，還會引起肺水腫，肺淤血，肺泡出血和心肌變性，心室傳導(dǎo)阻滯，心功能不全。胍基琥珀酸(guanidinosuccinicacid)，其毒性作用較甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促進溶血，可能與尿毒癥時的出血和貧血有關(guān)。酚類包括甲酚，4-羥基苯甲酸，4-羧基苯甲酸，二羧苯甲酸和酚酸，其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸，酪氨酸)經(jīng)脫氨基，脫羧基和氧化作用生成，是假性神經(jīng)遞質(zhì)，主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，另外，高濃度酚類還可引起體內(nèi)酶如Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶，Ca2-ATP酶活性抑制。胺類包括脂肪族胺，芳香族胺和多胺，脂肪族胺來源于肌酐和膽酸代謝產(chǎn)物，可引起肌陣攣，撲翼樣震顫及溶血作用，還可抑制某些酶的活性。芳香族胺為苯丙氨酸，酪氨酸的代謝產(chǎn)物，主要引起腦組織抑制作用。多胺來源于鳥氨酸和賴氨酸代謝產(chǎn)物，高濃度的多胺類物質(zhì)可引起厭食，惡心，嘔吐，蛋白尿，并對促紅細胞生成素，Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶有抑制作用，據(jù)報道多胺物質(zhì)還能增加微循環(huán)的通透性，因此，可能與尿毒癥肺水腫，腹水，腦水腫形成有關(guān)。另外，腸道細菌某些酶還能引起吲哚類物質(zhì)增加，可能產(chǎn)生一定的尿毒癥毒性作用。
(2)中分子物質(zhì)：分子量0.5～5kD，Bergstrom等應(yīng)用現(xiàn)代生化技術(shù)測得尿毒癥患者體內(nèi)存在一組分子量介于小分子物質(zhì)和大分子物質(zhì)之間的物質(zhì)，與尿毒癥某些癥狀有關(guān)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)主要是一些多肽類物質(zhì)，主要引起周圍神經(jīng)病變，尿毒癥腦病，糖耐量異常，還對細胞生成，白細胞吞噬，淋巴細胞與纖維細胞增生有明顯的抑制作用，但近年來爭論較多。中分子學(xué)說有助于臨床工作者合理地選擇血液凈化方案，由于人腹膜對中分子物質(zhì)有較好的通透性，因此對于中分子物質(zhì)很高的人群，可選擇腹膜透析。
(3)大分子物質(zhì)：分子量>5kD，這些物質(zhì)主要是一些內(nèi)分泌激素，如生長激素(GH)，甲狀旁腺激素(PTH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，胰高血糖素，胃蛋白酶及胰島素等，其中以PTH和胰島素作用更為突出。PTH過高可引起腎性骨營養(yǎng)不良，無菌性骨壞死，轉(zhuǎn)移性鈣化，皮膚瘙癢，透析癡呆，周圍神經(jīng)病變，腎小管損害，還能抑制促紅細胞生成素產(chǎn)生并降低其活性，同尿毒癥貧血有一定的關(guān)系，此外，PTH亦能抑制肝臟脂酶活性，下調(diào)其mRNA表達以及抑制脂蛋白脂酶的活性，從而加重尿毒癥脂質(zhì)代謝異常。高胰島素血癥可引起紅細胞膜Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶活性下降，抑制腎小管Na-H交換，Na-K交換，同尿毒癥水鈉潴留有一定關(guān)系，還可引起脂肪和肝細胞胰島素受體信號傳導(dǎo)途徑異常，加重尿毒癥糖代謝紊亂。此外，還有若干種低分子量蛋白質(zhì)如核糖核酸酶，β2-微球蛋白，溶菌酶，β2糖蛋白等，當這些物質(zhì)在體內(nèi)濃度升高，均可能有毒性作用，其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉樣病變已為人們所熟知。CRF時循環(huán)和組織中的晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)含量明顯增加，并參與許多尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生，因此亦被認為是一種新發(fā)現(xiàn)的“尿毒癥毒素”，AGE是Maillard反應(yīng)的終產(chǎn)物，AGE潴留主要引起CRF的遠期并發(fā)癥，如AGE可使CRF患者血管壁膠原增加，引起血管硬化;AGE亦能修飾LDL，而損害LDL受體介導(dǎo)的清除機制，參與CRF脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生，AGE可以修飾β2-MG(β2-MG-AGE)，與CRF淀粉樣病變密切相關(guān)，近期研究還證實，AGE修飾的β2-MG能促進尿毒癥骨病的發(fā)生，β2-MG-AGE能增加單核細胞趨化性，刺激單核巨噬細胞分泌IL-1β，TNFα和IL-6等促進骨吸收的細胞因子，刺激關(guān)節(jié)滑膜細胞分泌膠原酶從而增加結(jié)締組織的降解，并能促進破骨細胞的骨吸收作用，抑制成纖維細胞膠原蛋白的合成。
10.各種細胞介質(zhì)，生長因子與腎臟病進展：促進